SARS-CoV-2의 (아마도) 거의 모든 것
작성자 : 2117 정광혁
1. 서론
2020년대를 강타한 대규모 펜데믹 코로나19의 원인 바이러스인 SARS-CoV-2는 현시점에서 가장 활발한 연구 대상이다. 이 글에서는 SARS-CoV-2의 구조와 감염 원리를 우선 살펴본 후, SARS-CoV-2를 대상으로 이루어지고 있는 연구에는 무엇이 있는지, 일부 백신과 저해제의 원리는 무엇인지 차례로 살펴보고자 한다.
2. 바이러스란?
바이러스란 아주 작은 크기의 전염성 미생물이다. 여기서 아주 작은 크기란 곰팡이, 박테리아보다도 작은 크기를 말한다. SARS-CoV-2의 경우 그 직경이 0.1μm 정도가 된다.[1] 바이러스는 살아있는 숙주 세포 안에서만 기생하고 증식한다는 특징을 가져서 생물과 무생물의 중간에 있는 것으로 평가된다.
3. SARS-CoV-2는 무엇인가?
SARS-CoV-2는 코로나바이러스감염증-19(코로나19)의 원인이 되는 바이러스이다. SARS-CoV-2는 핵산으로 RNA(리보핵산)을 갖는 RNA 바이러스의 일종이다. RNA virus는 DNA virus보다 돌연변이가 잦고 치료제에 대한 내성이 잘 생긴다는 특징이 있다. 이 바이러스는 30473bp 길이의 게놈을 갖고 있으며, 이는 RNA 바이러스 중에서는 큰 축에 속한다.
코로나바이러스는 분류상 니드바이러스목(Nidovirales), 코로나바이러스과, 코로나바이러스아과, 베타코로나바이러스속에 속하며 그 중 양성-극성(positive-strand) ssRNA virus에 속한다. ssRNA 바이러스라 함은 바이러스 안에 들어있는 핵산이 단일 가닥 RNA(single-stranded RNA; ssRNA)임을 말한다. 여기서 양성-극성은 그 핵산이 실제로 의미 있는 유전 정보를 포함하는 서열이라는 뜻이다. 이것과 반대인 음성-극성 ssRNA 바이러스의 경우, 유전정보를 포함하는 서열과 상보적인 서열을 단일가닥 RNA로 가진다.
4. SARS-CoV-2의 구조
SARS-CoV-2는 다음과 같은 구조로 구성된다. 외부에는 스파이크 당단백질(S)과 **막단백질(M), 내부에는 **뉴클레오캡시드 단백질(N)과 Envelope 당단백질(E) 이 존재한다. 뉴클레오캡시드 단백질은 노란색 선으로 표시된 핵산을 감싸고 있다.
SARS-CoV-2는 그림에는 표시되지 않았지만 4개의 ORF(Open Reading Frame; 단백질로 전사가 가능한 mRNA의 영역의 개수)를 가지며 이는 27개의 단백질을 암호화한다. 여기서 첫 번째 ORF를 구성하는 ORF1a와 ORF1b는 전체 바이러스 유전자의 70% 가량을 차지하며 15개의 nsp 부위를 포함한다.
위 그림은 SARS-CoV-2의 게놈(유전제; genome; gDNA)과 nsp(비구조단백질; nonstructural protein)들의 종류와 역할을 나타낸 것이다.
nsp란 비구조단백질로 바이러스의 몸통을 구성하지 않는 단백질들을 의미한다. 스파이크 단백질(S)의 경우 S1과 S2 소단위체로 구성된다. S1은 RBD(receptor binding domain)을 구성하며 N-말단 영역(NTD)와 수용체 결합부위(RBD)로 이루어진다. S2는 바이러스와 세포막의 융합에 필요하고 융합 펩타이드(fusion peptide) 등으로 구성된다.
뉴클레오캡시드 단백질(N)은 ssRNA 핵산을 둘러싸며, 스파이크 당단백질은 RBD를 가져서 숙주세포와 결합할 수 있게 한다. (이렇게 생성된 결합체를 RBD-ACE2 complex라 한다.)
또 15개의 nsp 부위 중에서는 중요한 역할을 수행하는 것이 몇 가지 있다. 대표적으로 nsp3와 nsp5는 protease 활성, nsp12는 RNA 중합효소 활성, nsp14는 RNA 교정 활성을 가진다. 뒤에 이어지는 S부터 N까지의 RNA 서열은 하위 유전체 RNA로 복제된 바이러스의 외장과 구조를 담당한다.
5. SARS-CoV-2의 감염 기전
위 그림은 제 2형 폐포세포에 의한 코로나19 감염을 나타낸 그림이다.
그림은 제 2형 폐포세포의 SARS-CoV-2에 의한 감염을 나타낸 것이다. 본래 제 2형 폐포세포는 계면활성제를 분비해 제 1형 폐포세포를 통한 기체 교환이 원활하도록 한다. 그러나 해당 세포에 다량 존재하는 ACE2(Anigotensin converting enzyme 2) 수용체를 통해 감염이 이뤄지면 사이토카인 물질이 분비되며 세포는 염증세포로 변한다. 이때 SARS-CoV-2는 3개의 RBD를 가지는데, 그 중 1개의 RBD가 세포 표면의 ACE2 수용체와 처음 결합하는 데 사용된다. 숙주세포와 스파이크 단백질이 결합한 후에는 숙주세포(호흡기세포)에 존재하는 단백질가위 ‘TMPRSS2’가 작용하여 바이러스가 세포 내로 침투한다.
침투 후에는 세포 내 리보솜이 virus RNA의 단백질을 합성한다. 가장 먼저 생성되는 것은 ORF1 부위에서 번역된 pp1a와 pp1ab라는 폴리펩타이드 서열이며, 이 서열은 바이러스가 만들어낸 단백질 가위(main protease; Mpro, 3CLpro, PLpro)**에 의해 nsp(비구조단백질)1부터 nsp16까지의 단백질로 쪼개진다. nsp들은 RNA의 전사·복제가 일어나도록 돕는데, 이때 nsp12는 **RNA 중합효소(RdRp)로 virus RNA를 복제한다. 이후 바이러스는 E, M, N 등과 합쳐서 세포 밖으로 유출된다.
RNA가 복제될 때는 음성 가닥 RNA가 생성되는데, 이는 gRNA의 반대쪽 가닥을 말한다. RdRp는 음성가닥 RNA를 주형으로 해 양성가닥 RNA(gRNA)를 대량으로 생산하며, 이로 인해 수많은 양의 자손 gRNA가 만들어질 수 있다. 아래는 코로나바이러스에 의해 감염이 일어나는 과정을 나타낸 모식도이다.
6. SARS-CoV-2와 면역 기전
SARS-CoV-2의 침투는 우리 몸에서 발생하는 면역 기전과도 연관되어 있다. 코로나19가 침입하면 선천성 면역세포인 호중구, 대식세포, 수지상세포, NK세포, 그리고 T세포가 바이러스를 제거하기 위해 활동한다. NK세포는 사이토카인의 방출을 유도하며 감염된 세포에 효소를 주입하여 세포의 자살이나 괴사를 유도한다. 여기서 사이토카인은 면역세포를 활성화하고 더 많은 사이토카인을 유도하는 기능을 하다. (여기서 유래한 현상이 사이토카인 폭풍으로, 과량의 사이토카인 분비로 인해 정상 조직까지 파괴되는 것을 말한다.) 수지상세포는 감염된 세포를 포식하여 스파이크 단백질(S) 등을 분해해 항원으로 전환한다. 수지상세포는 대식세포 등과 함께 항원제시세포의 기능을 동시에 수행한다. 항원제시세포란 짧은 서열의 단백질 조각을 세포 내로 들인 뒤 이를 항원으로 제시하는 세포이다. 한편, 수지상세포의 한 종류인 형질세포형 수지상세포는 1형 인터페론(Type 1 interferon)을 분비해 T세포, NK세포의 활성을 강화한다. 인터페론이란 척추동물의 면역 세포에서 만들어지는 단백질로 사이토카인에 속하며, 바이러스의 증식을 막는 면역 반응을 돕는다. T세포는 전신에 존재하지만 림프절에 집중되어 있다. T세포는 역할에 따라 감염된 세포를 공격하는 세포독성 T세포, 사이토카인을 분비하는 제1형 도움 T세포, B세포의 항체 형성을 유도하는 제2형 도움 T세포, 항원을 기억한 후 침입 시 공격하는 기억 T세포 등으로 나뉜다.
7. SARS-CoV-2에 관한 연구들 : ACE2 수용체를 중심으로
다음으로 SARS-CoV-2에 대해 이뤄진 연구들을 차례로 소개하고자 한다. 먼저 이 중에서 ACE2 수용체와 관련한 몇 가지 연구들을 소개하려고 한다.
1. An ACE2 Triple Decoy that neutralizes SARS-CoV-2 shows enhanced affinity for virus variants (Scientific Reports, Shiho Tanaka 외) :
재조합 돌연변이 ACE2로 스파이크단백질의 RBD(S RBD)를 유인하는 방법에 대해 서술한 논문이다. 논문에서는 아래와 같은 야생형 ACE2-IgG1Fc와 ACE2-IgAFc의 친화도(친화도는 개념적으로는 해리상수 Kd와 연관된다.)를 측정한 후, S RBD에 대해 보다 높은 친화도를 갖는 T27Y와 H34A 돌연변이를 가진 ACE2를 제작하였다.
논문에서는 이를 MD(Molecular Dynamics) 시뮬레이션으로 예측하였으며 그 모식도는 아래와 같다. 논문에 의하면 해당 돌연변이는 SARA-CoV-2를 중화(neutralize)시키는 데 성공하였다. 이 연구는 T27Y, H34A 등 돌연변이를 사용해 ACE2 재조합의 S RBD 친화도를 연구한 첫 번째 논문이다. [2]
2. SARS-CoV-2: Structure, Biology, and Structure-Based Therautics Development (Mei-Yue Wang 외, frontiers in Cellular and Infection Microbiology) :
이 Review 논문을 통해 아래 그림과 같이 제시된 ACE2 수용체(청)와 RBD(녹)의 결합 과정을 확인할 수 있다. 그림에서 볼 수 있듯 Q493과 E35 간의 수소 결합, D30과 K417 간의 Salt-bridge(염다리) 결합이 매개되어 결합이 형성된다. [3]
3. Cross-species recognition of SARS-CoV-2 to bat ACE2 (Kefang Liu 외, Nov 2020) :
논문에서는 SARS-CoV-2가 어떻게 종을 뛰어넘어서 감염될 수 있는지를 설명한다. SARS-CoV-2가 박쥐를 감염시킬 수 있는 가능성은 있어왔으나 그 분자적 기작은 설명되지 않았는데, 이 논문에서는 SARS-CoV-2가 인간의 ACE2 수용체(hACE2)보다 낮은 친화도로 박쥐의 ACE2 수용체 (bACE2-Rm)과 결합함을 보였다.
bACE2와 RBD의 결합 구조는 hACE의 결합 구조와 유사하였으며, 둘의 결합을 비교한 그림은 왼쪽 그림과 같다. 오른쪽 위의 그림은 왼쪽부터 순서대로 bACE2와 hACE2에서 RBD과 결합 시 사용되는 구역을 나타낸 것이고, 왼쪽의 그림은 bACE2(청)과 hACE2(자)에서 RBD와 수소 결합을 형성하는 부위를 나타냈다. [4]
4. Soluble ACE2- mediated cell entry of SARS-CoV-2 via interaction with proteins related to the renin-angiotensin system (Cell, Man Lung Yeung 외) :
이 논문에서는 soluble ACE2(sACE2)를 매개한 SARS-CoV-2의 세포 출입에 대해 연구하였다. 논문에 의하면 ACE2 receptor는 SARS-CoV-2의 수용체인 동시에 Renin- Aldosterone-Angiotensin계 (혈압, 세포외액의 부피를 조절하는 내분비계로 RAAS라고도 불림)의 중요한 조절자로 기능한다. 논문에서는 스파이크 단백질과 sACE2의 complex, 그리고 sACE2-스파이크단백질-바소프레신(항이뇨호르몬) complex가 AVPR1B 수용체와 AT1 수용체를 통해 세포내섭취 작용이 발생할 수 있음을 밝혔다. 이는 이후에 감염으로 이어질 수 있다. 아래의 그림은 그 모식도이다. [5]
8. SARS-CoV-2에 관한 추가 연구들 : Main protease를 중심으로
1. Therapeutic Strategies Against COVID-19 and Structural Characterization of SARS-CoV-2: A Review
이 연구는 지금까지의 연구들을 종합하고 상기하는 Review 논문이다. 논문에서는 코로나바이러스감염증-19에 대항하여 제시된 약물(저해제, 억제제 등)에는 무엇이 있으며, 이를 ACE2 수용체와의 결합 부위, main protease 등의 구조에 따라 어떻게 분류할 수 있는지를 제시하였다. [7]
논문에서 제시하는 부분 중 Main protease에 대해 제시된 부분을 바탕으로 Main protease의 역할과 구조에 대해 자세히 파악할 수 있다. Main protease(Mpro)는 는 비구조단백질(nsp)을 만드는 데 중요한 역할을 수행한다. 아래의 그림을 보면, main protease에 의해 폴리펩타이드가 분해되어 비구조단백질을 형성하는 것을 알 수 있다. 형성된 비구조단백질들은 글의 서두에서 논한 RdRp 등의 중요한 역할을 수행한다.
위 그림과 같이 Main protease에 의해 nsp(비구조단백질)가 형성됨을 알 수 있다.
또한 논문에 제시된 main protease의 구조를 바탕으로 main protease가 어떻게 기질과 결합할 수 있는지를 확인할 수 있다. 아래 그림의 (A)는 main protease의 결정 구조를, (B)는 기질과의 결합 부위를 나타낸 것이다. 이를 바탕으로 main protease가 3개의 domain과 2개의 프로모터를 가짐을 확인할 수 있다.
2. Crystal Structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved alpha-ketoamide inhibitors (Science, Linlin Zhang 외) :
논문에서는 main protease의 X-선 결정 구조를 밝히고 main protease와 alpha-ketoamide 저해제의 결합 구조를 밝혔다. 또 해당 논문에서는 결정 구조를 기반으로 main protease의 잠재적인 저해제가 될 수 있는 물질의 구조에 대해 추가로 연구하였다. 아래는 main protease의 결정 구조로, 두 개의 프로모터(RNA 합성효소)가 각각 하늘색, 오렌지색으로 표시되어 있다. 또 이 촉매의 활성 자리(active site)인 Cys[145]와 His[41] 이 표시되어 있다. [9]
3. Revealing the molecular mechanisms of proteolysis of SARS-CoV-2 M pro by QM/MM computational methods (Chem Sci., Katarzyna Swiderek 외) :
논문의 연구자들은 QM/MM이라는 분자 시뮬레이션 기법을 사용하여 Main protease에 의한 단백질의 분해 과정(proteolysis)이 어떤 메커니즘으로 발생하는지를 분석하였다. QM/MM 기법이란 Quantum Mechanics/Molecular Mechanics의 약자로, QM 기법의 정확성과 MM 기법의 빠른 계산 속도라는 장점을 결합한 시뮬레이션 방법이다. 연구자들은 아래 그림과 같은 6개의 아미노산 서열을 기질로 하는 반응의 반응 메커니즘과 자유 에너지 도표를 얻어내었다. [10]
위 그림은 Main protease에 의한 전체 반응을 나타낸 것이다.
위의 그림은 기질의 반응 메커니즘을 나타낸 것이다. His[41]과 Cys[145] 간에 수소 원자가 이동하면서 반응이 발생함을 확인할 수 있다. 또 기질인 ACC-Gln-Leu-Lys-Val-ACE가 ACC와 Gln-Leu-Lys-Val-ACE로 분리됨을 확인할 수 있다. 해당 반응에 대한 자유 에너지 도표는 다음과 같다.
위 그림을 바탕으로 각 단계의 안정성이 어떻게 되는지를 예상해볼 수 있었다.
9. SARS-CoV-2에 관한 기타 연구
(비구조단백질에 관한 추가 연구) 1. A Biochemical Perspective of the Nonstructural Proteins (NSPs) and the Spike Protein of SARS-CoV-2 :
Review 논문으로 nsp들의 다양한 구체적인 역할에 대해 소개한다. 눈에 띄는 것을 소개하자면 protease인 nsp이다. Main protease와는 다른 종류의 단백질 분해효소인 nsp3는 Cys-His-Asp 의 촉매 잔기를 가져서 단백질의 분해를 촉진한다. 촉매의 화학적 기전은 아래 그림과 같다.
또 이 논문을 통해 아래와 같은 RdRp의 역할과 기능에 대해 알아보았다. RdRp는 RNA-dependent RNA polymerase로 두 nsp8과 nsp12, nsp7로 구성된다. 이때 두 nsp8이 RNA와 상호작용하는 부위로 추정된다. 추가로 RdRp와 함께 렘데시비르(후술)가 RNA의 합성을 방해하는 구체적인 기전에 대해 파악할 수 있었다. 그 모식도는 아래 그림과 같다. 렘데시비르를 첨가하여 생성되는 RTP가 첨가되면, RdRp는 합성이 끝나기 전까지 3개의 뉴클레오타이드만을 더 추가할 수 있다. [11]
위 그림은 렘데시비르에 의한 RdRp의 저해 기전이다.
(스파이크 단백질에 관한 추가 연구이다.) 2. Zinc and SARS-CoV-2: A molecular modeling study of Zn interactions with RNA-dependent RNA-polymerase and 3C-like proteinase enzymes(Ali Pormomhammad 외, 2021)
본 논문에서는 Zn이 RdRp와 Main protease와의 상호작용을 분자 모델링(molecular modeling)을 통해 분석하였다. Zn은 다양한 단백질에 결합하여 그것의 활성을 조절하고, 일부 경우에는 바이러스에 대한 감염을 조절한다. 논문에서는 분자 모델링을 통해 RdRp와 Main protease에서 Zn에 대한 결합부위가 SARS-CoV-2와 SARS-CoV-1에서 같음을 보였다. 논문에서는 Zn 활성은 SARS-CoV-2 내의 효소 활성에 영향을 미칠 수 있으므로 Zn이 코로나19에 대한 감염 과정을 개선할 수 있을 것으로 예상하였다. 다음 그림은 SARS-CoV-1(분홍)과 SARS-CoV-2(청)에서의 Zn 원자 주변의 결합을 비교한 것이다. [12]
10. SARS-Cov-2에 대한 다양한 백신, 저해제 및 제안된 치료 방법
1. mRNA-1273
미국의 제약사 모더나가 개발한 백신으로, ‘가짜 스파이크단백질’을 만드는 방법이다. mRNA-1273 백신은 스파이크단백질의 유전 정보를 담은 mRNA를 주사하여 스파이크단백질이 우리 몸에서 스스로 생성되도록 한다.
2. 재조합 ACE2
‘가짜 ACE2’를 이용하는 방법으로, 유입된 바이러스가 가짜 ACE2와 결합하게 해 자연스럽게 사멸하게 하는 방법이다.
3. RNA 유전자가위
대표적인 유전자가위 기술로는 CRISPR-Cas9이 알려져 있다. Cas9 단백질이 dsDNA를 절단한다면, Cas13은 ssRNA를 절단한다는 특징이 있다. 책 「코로나 사이언스」에 의하면, IBS 연구진들은 작년 12월 기준으로 아데노부속바이러스(AAV)를 벡터로 이용해 내부에 든 Cas13 유전자를 전사하여 SARS-CoV-2를 치료할 수 있는 방법을 계획하였다. 이때 가이드 RNA는 바이러스성 genomic RNA(gRNA)를 탐지하는 역할을 수행한다.
위 그림은 유전자가위 Cas9와 Cas13의 모식도이다.
Cas13은 코로나바이러스를 진단하는 데에도 사용된다. 논문(Amplification-free detection of SARS-CoV-2 with CRISPR-Cas13a and mobile phone microscopy)이 그 사례로써, 그 모식도는 아래와 같다. 논문에서는 Cas13a-crRNA가 RNP(Ribonucleoprotein)를 형성하는데, 이는 아직 형광을 띠지 않는 Reporter RNA 가닥을 형성한다. 그 후에는 HEPN nuclease 활성이 일어나 Reporter RNA가 잘리고, 그 결과 형광이 발생하게 된다. 이후에 밑에 있는 모식도와 같이 형광의 세기를 분석하면 SARS-Cov-2의 양에 대한 정량적 정보를 얻을 수 있고, 논문에서는 이를 확장해 이동 가능한 장치 (예컨대 스마트폰)에 적용하여 진단 키트를 제작하였다. [14]
4. 렘데시비르
렘데시비르(Remdesivir)는 미국의 제약회사 길리어드에서 개발한 것으로 ATP 핵산과 형태가 유사해 RdRp(RNA 중합효소)를 통한 바이러스의 RNA 합성을 방해한다. 구체적으로 렘데시비르는 아래의 작용을 거쳐 RTP(렘데시비르 삼인산)으로 변환되며, 이것이 RNA 합성 중에 첨가되어 RNA의 합성을 방해한다. 렘데시비르는 현재 치료제로 승인되었다.
위는 렘데시비르가 RTP로 변환되는 메커니즘을 나타낸 것이다. [15]
번외) 칼레트라와 클로로퀸
칼레트라(Kaletra)는 리토나비르(Ritonavir)와 로피나비르(Lopinavir)의 혼합물로, 본래 HIV의 단백질가위에 결합해 작용을 억제하는 에이즈 치료제이다. 이후 코로나19에 대한 치료제로 주목받았지만, 국립중앙의료원 중앙임상위원회에서는 치료효과가 제한적이라고 발표하여 치료제로서의 가능성은 거의 없다. 클로로퀸(Chloroquine)은 원래 말라리아 치료제로, 오토파지 시스템을 억제하여 SARS-CoV-2의 증식을 억제한다는 가설이 존재하였다. 오토파지란 세포 내의 노폐물을 청소하는 시스템으로, 소포체에서 유래한 오토파고솜(autophagosome; 자가소화포)이 리소좀과 결합하는 과정이라 할 수 있다. 하지만 결론적으로 클로로퀸의 치료 효과는 거의 없으며 일부에게 부정맥 등 부작용을 일으키는 것으로 나타나 치료제로서의 사용이 중단되었다.
위는 렘데시비르와 클로로퀸의 구조식이다.
위는 코로나19의 각종 저해제를 저해하는 경로에 따라 나타낸 그림이다. [16]
11. 출처
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7224694/
[2] Tanaka S, Nelson G, Olson CA, Buzko O, Higashide W, Shin A, Gonzalez M, Taft J, Patel R, Buta S, Richardson A, Bogunovic D, Spilman P, Niazi K, Rabizadeh S, Soon-Shiong P. An ACE2 Triple Decoy that neutralizes SARS-CoV-2 shows enhanced affinity for virus variants. Sci Rep. 2021 Jun 17;11(1):12740. doi: 10.1038/s41598-021-91809-9. PMID: 34140558; PMCID: PMC8211782.
[3] Wang, M. Y., Zhao, R., Gao, L. J., Gao, X. F., Wang, D. P., & Cao, J. M. (2020). SARS-CoV-2: Structure, Biology, and Structure-Based Therapeutics Development. Frontiers in cellular and infection microbiology, 10, 587269. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.587269
[4] Cross-species recognition of SARS-CoV-2 to bat ACE2. Kefang Liu, Shuguang Tan, Sheng Niu, Jia Wang, Lili Wu, Huan Sun, Yanfang Zhang, Xiaoqian Pan, Xiao Qu, Pei Du, Yumin Meng, Yunfei Jia, Qian Chen, Chuxia Deng, Jinghua Yan, Hong-Wei Wang, Qihui Wang, Jianxun Qi, George Fu Gao. Proceedings of the National Academy of Sciences Jan 2021, 118 (1) e2020216118; DOI: 10.1073/pnas.2020216118
[5] Clausen, T. M., Sandoval, D. R., Spliid, C. B., Pihl, J., Painter, C. D., Thacker, B. E., Glass, C. A., Narayanan, A., Majowicz, S. A., Zhang, Y., Torres, J. L., Golden, G. J., Porell, R., Garretson, A. F., Laubach, L., Feldman, J., Yin, X., Pu, Y., Hauser, B., Caradonna, T. M., … Esko, J. D. (2020). SARS-CoV-2 Infection Depends on Cellular Heparan Sulfate and ACE2. bioRxiv : the preprint server for biology, 2020.07.14.201616. https://doi.org/10.1101/2020.07.14.201616
[6] Clausen, T. M., Sandoval, D. R., Spliid, C. B., Pihl, J., Painter, C. D., Thacker, B. E., Glass, C. A., Narayanan, A., Majowicz, S. A., Zhang, Y., Torres, J. L., Golden, G. J., Porell, R., Garretson, A. F., Laubach, L., Feldman, J., Yin, X., Pu, Y., Hauser, B., Caradonna, T. M., … Esko, J. D. (2020). SARS-CoV-2 Infection Depends on Cellular Heparan Sulfate and ACE2. bioRxiv : the preprint server for biology, 2020.07.14.201616. https://doi.org/10.1101/2020.07.14.201616
[7] Jeong, G. U., Song, H., Yoon, G. Y., Kim, D., & Kwon, Y. C. (2020). Therapeutic Strategies Against COVID-19 and Structural Characterization of SARS-CoV-2: A Review. Frontiers in microbiology, 11, 1723. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.01723
[8] Sacco MD, Ma C, Lagarias P, Gao A, Townsend JA, Meng X, Dube P, Zhang X, Hu Y, Kitamura N, Hurst B, Tarbet B, Marty MT, Kolocouris A, Xiang Y, Chen Y, Wang J. Structure and inhibition of the SARS-CoV-2 main protease reveal strategy for developing dual inhibitors against Mpro and cathepsin L. Sci Adv. 2020 Dec 9;6(50):eabe0751. doi: 10.1126/sciadv.abe0751. PMID: 33158912; PMCID: PMC7725459.
[9] Zhang, L., Lin, D., Sun, X., Curth, U., Drosten, C., Sauerhering, L., Becker, S., Rox, K., & Hilgenfeld, R. (2020). Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science (New York, N.Y.), 368(6489), 409–412. https://doi.org/10.1126/science.abb3405
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[17] https://www.bbc.com/news/business-54959414